然而，与 Tfh 细胞一样，Tfr 细胞也可以从初始CD4 T 细胞发育而来。Tregs 是在胸腺 T 细胞分化期间 (tTregs) 或从外周成熟 CD4 T 细胞 (pTregs) 产生的，但 Tfr 细胞是否优先从 tTregs 或 pTregs 发育尚不清楚。

Tfr细胞表达 Tfh 细胞相同的表面标志物（如 PD-1、CXCR5 和 ICOS），也表达Treg的表面标志物（如 CTLA-4 和 GITR），还Tregs (Foxp3) 和 Tfh 细胞 (Bcl6) 的主要调节转录因子。因此，Tfr 细胞显示出Tfh/Treg杂合或混合的表型。大多数研究分析了小鼠中的 Tfr 细胞，但也确认了人类和猕猴的表型相似的 Tfr 细胞。Tfr 细胞还表达高水平的Blimp1，这是一种抑制 Bcl6 表达的转录抑制蛋白。值得注意的是，与非 Tfr Treg 相比，Tfr 细胞表达较低的 CD25 。Nfat2 与 Bcl6 一起上调 Treg 上的 CXCR5 表达，使它们能够迁移到 GC，呈现滤泡表型并成为 Tfr 细胞。mTor 通路是 Tfr 细胞的关键调节因子。mTorc1 复合物对于调节 Tregs 向 Tfr 细胞的转化至关重要，这可能是通过 Stat3-Tcf-1-Bcl6 途径。与在没有 Stat3 的情况下可以发育的 Tfh 细胞相比，Stat3 对于 Tfr 细胞的发育至关重要。Tregs 中 Pten 的缺失导致 mTorc2 活性上调和 Tfr 细胞发育增强。因此，Akt-mTor2 激酶通路促进 Tfr 细胞发育，而 Pten 磷酸酶有助于抑制过度 Tfr 细胞发育。

Tfr 细胞分化需要 T 细胞共刺激，因为 CD28 或 ICOS缺乏会导致 Tfr 细胞减少。

Bcl6是 Tfr 细胞的必需转录因子，最近的研究表明 c-Maf 也是 Tfr 细胞分化的关键 。Bcl6 和 Blimp1在 Tfh 和 Tfr 细胞中相互抑制另一个因子的表达。Blimp1 对 Tfh 细胞分化的调节依赖于 Bcl6，而 Blimp1 控制独立于 Bcl6 的 Tfr 细胞分化。Bcl6 非依赖性 Blimp1 活性的一种机制可能与 Nfat2 的调节有关，Nfat2 已被证明对 Tfr 细胞上 CXCR5 的上调以及 PD-1 的表达很重要。Blimp1 已被证明可抑制 Nfat2 表达，因此 Blimp1 可能对 CXCR5 和 PD-1 具有抑制作用，这两者都是 Tfr 细胞中增加的关键基因。Blimp1 缺陷型 Treg 中 Nfat2 的表达增加会导致 CXCR5 和 PD-1 的 Bcl6 非依赖性表达，以及 Tfr 样细胞的出现。

Tfr 细胞在流感感染高峰期受到高 IL-2水平的抑制，这是通过 Blimp1 依赖性机制。IL-2 也是 Bcl6 表达的负信号，IL-2降低可促进 Tfr 细胞的诱导生成。在抗流感病毒免疫反应达到峰值后，一些 Treg 中的 CD25 表达下调，而 Bcl6 增加，导致 Tfr 编程。因此，IL-2 是调节 Tfr 分化的关键因素，促进 Blimp1 表达，同时抑制 Treg 中的 Bcl6 以阻止 Tfr 细胞发育。

PD-1由 Tfh 和 Tfr 细胞表达，抑制 Tfr 分化及其抑制功能。

与 CD80 和 CD86 结合的抑制性受体 CTLA-4限制了 Tfr 细胞的分化。Tregs 中CTLA-4 缺乏不仅有助于增强 Tfr 细胞，还有助于增强 Tfh、GCB 细胞和抗体反应 。一种解释是，在 Treg 中缺乏 CTLA-4 功能的情况下，会出现不受控制的炎症，从而驱动更强的 Tfh 细胞和 GCB 反应。然而，虽然不清楚是什么因素驱动了增强的 Tfh、GCB 和 IgE 反应，但不能完全排除 Tfr 细胞的“辅助”作用。CTLA-4 的缺失导致 Tregs 产生的 IL-10 增加。由于 IL-10 可以促进 GC 反应，因此 Tfr 细胞产生的 IL-10 增加可能有助于 CTLA-4 KO 小鼠的 GC 和抗体分泌反应增加。

大多数关于 Tfr 细胞的研究都是在小鼠系统中进行的，但人类 GC 中的 Tfr 细胞群与小鼠中的 Tfr 细胞基本相似。血液中的 CXCR5+ Tfh 样细胞，也称为循环 Tfh (cTfh) 细胞，通常用作人类 GC Tfh 细胞反应的标志物。血液中的循环 Tfr (cTfr) 细胞也被用作 Tfr 细胞反应的相关标记物，然而，与 Tfh 细胞相比，在充分了解调节人类 Tfr 细胞的特定基因和途径方面仍有许多工作要做。

信源：Xie MM, Dent AL. Unexpected Help: Follicular Regulatory T Cells in the Germinal Center. Front Immunol. 2018;9:1536. Published 2018 Jul 2. doi:10.3389/fimmu.2018.01536

本文来自流式中文网(flowcyto.cn)欢迎转发到朋友圈，但谢绝复制粘贴转载如有需要请联系mail@flowcyto.cn

Promotions below 返回搜狐，查看更多